高血糖によりインスリン分泌が悪くなるメカニズムを解明 ～鍵は酸素不足で増えるBHLHE40～

【ポイント】

• インスリン分泌細胞である膵β細胞は、慢性的な高血糖状態(糖尿病)に曝されると細胞内が酸素不足（低酸素）状態に陥りBHLHE40が増加することを見出しました。
• BHLHE40はインスリン分泌に必須なMAFA遺伝子の発現を抑えることでインスリン分泌低下を招くことを明らかにしました。
• 本研究成果は、膵β細胞の低酸素応答メカニズムに立脚した糖尿病の新たな予防法?治療法開発につながることが期待されます。
  
  

【概要説明】
??? 熊本大学大学院生命科学研究部の津山友徳助教及び山縣和也教授らの研究グループは、高血糖状態が持続することで膵β細胞からのインスリン分泌が悪くなるメカニズムを明らかにしました。慢性的な高血糖（糖尿病※1）状態では膵β細胞の生存やインスリン分泌機能が障害され（「膵β細胞糖毒性」という）、糖尿病が悪化することが知られていますが、そのメカニズムはほとんど明らかにされていません。本研究グループは、慢性高血糖状態では膵β細胞内が酸素不足（低酸素）状態に陥りインスリン分泌が悪くなることをこれまでに明らかにしていましたが、どのようにしてインスリン分泌が障害されているのかについてのメカニズムは不明でした。
　そこで本研究グループは、全ての遺伝子の発現※2状態を網羅的に調べる実験手法を用いて、膵β細胞において低酸素刺激に応答して発現変動する遺伝子を探索した結果、低酸素下の膵β細胞ではBHLHE40※3 という遺伝子の発現が顕著に増加していることを見出しました。次にBHLHE40の働きを検討した結果、BHLHE40はインスリン分泌に必須なMAFA※4という遺伝子の発現を抑えることでインスリン分泌を低下させる働きがあることが明らかになりました。さらに糖尿病マウスの膵β細胞からBHLHE40を無くすことでインスリンの分泌が増加し全身性の糖代謝が改善することを確認しました。これらのことは、膵β細胞における糖毒性メカニズムの一端としてBHLHE40による低酸素応答が重要な役割を果たしていることを明らかにしたものであり、糖尿病の新たな予防法?治療法開発につながることが期待されます。本研究成果は令和５年６月２１日に欧州分子生物学機構の科学誌「EMBO reports」（電子版）に掲載されました。
　本研究成果は、文部科学省科学研究費助成事業(研究課題/領域番号:19H03711,19K09008,19K22639,22H03129)、公益財団法人武田科学振興財団、熊本大学グローカルな健康生命科学パイオニア養成プログラムHIGO及び熊本大学大学院生命科学研究部附属健康長寿代謝制御研究センターの支援を受けて実施したものです。

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【用語解説】
※１ 糖尿病:インスリンが十分に働かないために高血糖状態が慢性的に続く病気。その原因として、肝臓や骨格筋などのインスリンが作用する組織においてインスリンが効きにくくなることと、膵β細胞からのインスリン分泌が低下することが挙げられる。本研究では後者が起こるメカニズムの一端に関して提唱している。

※２ 遺伝子発現:　遺伝子の情報が細胞における構造や機能に変換される過程をいう。通常はDNAから必要な情報をRNAに写し取り（「転写」という）、それをもとにタンパク質が合成されることを指す。

※３ BHLHE40: 様々な細胞種において転写を抑制する働きがあることが報告されている遺伝子の１つ。膵β細胞におけるこの遺伝子の働きについてはこれまで全く研究されていない。

※４ MAFA:　膵β細胞特異的に発現し、インスリン合成やインスリン分泌が正常に行われるために必須な遺伝子であり、糖尿病下の膵β細胞では顕著に発現が低下していることが知られている。

【論文情報】

• 論文名：Hypoxia causes pancreatic β-cell dysfunction and impairs insulin secretion by activating the transcriptional repressor BHLHE40
• 著者：Tomonori Tsuyama, Yoshifumi Sato, Tatsuya Yoshizawa, Takaaki Matsuoka, Kazuya Yamagata
• 掲載誌：EMBO reports
• doi：10.15252/embr.202256227
• URL：https://www.embopress.org/doi/10.15252/embr.202256227

【詳細】　プレスリリース（PDF279KB）

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