統合失調症や双極性障害の男性患者ではセロトニン関連遺伝子のDNAメチル化状態が変化
【ポイント】
- 統合失調症患者および双極性障害患者において、神経伝達物質の伝達量を調節するセロトニントランスポーター遺伝子にDNAメチル化※1変化が起きていることを、末梢血の解析で確認しました。
- これらの疾患におけるDNAメチル化の変化は、性別および遺伝子のタイプ（遺伝子多型）と有意に関連し、高メチル化は脳の扁桃体体積と逆相関を示しました。
- セロトニントランスポーターのエピジェネティックな状態を標的とした精神疾患治療薬や診断マーカーの開発が期待されます。
【概要説明】
熊本大学大学院生命科学研究部分子脳科学講座?文東美紀准教授、岩本和也教授および東京大学医学部附属病院精神神経科?池亀天平助教、笠井清登教授らの研究グループは、国内多施設共同研究により、統合失調症や双極性障害患者の血液では、セロトニントランスポーター遺伝子の特定のゲノム領域が高いメチル化状態を示すことを明らかにしました。また、高いメチル化状態は男性およびセロトニントランスポーター遺伝子のプロモーター領域※2における低活性型の遺伝子多型を持つ患者で顕著に見られ、脳の扁桃体※3の体積と逆相関することを見出しました。さらに、人工的にメチル化した遺伝子のゲノム領域では、転写活性がほぼ完全に抑制されることを示しました。
セロトニントランスポーターは、脳神経細胞のシナプス間隙で神経伝達物資セロトニン濃度の調節を行っており、抗うつ薬の主要な標的分子であると考えられています。今回、研究グループは、セロトニントランスポーター遺伝子のプロモーター領域における遺伝子多型である5-HTTLPRが、エピジェネティックな状態であるDNAメチル化状態と関連し扁桃体の形態変化を通して精神疾患の病態に関係している可能性を明らかにしました。
本成果により、統合失調症や双極性障害の病態に関する理解が進み、エピジェネティックな状態を標的とした治療薬や診断?治療マーカーの開発など、多方面での応用が期待されます。
本研究成果は、令和２年６月１９日付（日本時間）の国際科学誌「Schizophrenia Bulletin」において公開されました。
【今後の展開】
本研究によりセロトニントランスポーター遺伝子の特定の部位は、統合失調症や双極性障害の男性患者において高メチル化状態にあり、扁桃体の体積変化と関連していることが示されました。今後、発症予測や診断、治療効果判定などのバイオマーカーとしての応用が期待されるとともに、分子病態の解明の糸口になると考えられます。
【用語解説】
?※1 DNA メチル化：シトシン塩基とグアニン塩基が連続しているCpG 配列と呼ばれる部位のシトシン塩基の炭素にメチル基（-CH3）が付加されている状態。主に遺伝子の発現を抑制する方向に働く。
※2 プロモーター領域：DNA上で、蛋白質生成に必要なRNAへの「転写」が開始される領域。
※3 扁桃体：両側側頭葉内側に存在する神経細胞の集合体。不安や恐怖といった情動反応において主要な役割を担う脳領域。
【論文情報】
● 論文名：
Promoter activity-based case-control association study on SLC6A4 highlighting hypermethylation and altered amygdala volume in male patients with schizophrenia
● 著者名：
Tempei Ikegame?, Miki Bundo?, Naohiro Okada, Yui Murata, Shinsuke Koike, Hiroko Sugawara, Takeo Saito, Masashi Ikeda, Keiho Owada, Masaki Fukunaga, Fumio Yamashita, Daisuke Koshiyama, Tatsunobu Natsubori, Norichika Iwashiro, Tatsuro Asai, Akane Yoshikawa, Fumichika Nishimura, Yoshiya Kawamura, Jun Ishigooka, Chihiro Kakiuchi, Tsukasa Sasaki, Osamu Abe, Ryota Hashimoto, Nakao Iwata, Hidenori Yamasue, Tadafumi Kato, Kiyoto Kasai, Kazuya Iwamoto*
(?同等貢献、*責任著者)
● 掲載雑誌：Schizophrenia Bulletin
【詳細】 プレスリリース（PDF 649KB）
お問い合わせ??
熊本大学大学院生命科学研究部 分子脳科学講座
担当：岩本 和也（いわもと かずや）
電話：096-373-5054
e-mail： iwamotok※kumamoto-u.ac.jp
（※を@に置き換えてください）